Des scientifiques israéliens résolvent un casse-tête de 100 ans en matière d’épilepsie

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Un médicament couramment utilisé pour traiter la sclérose en plaques peut, après les modifications nécessaires, être utilisé un jour pour traiter les patients atteints d’épilepsie, ont découvert des chercheurs du laboratoire de la professeure Inna Slutsky de la Faculté de médecine Sackler et de la Sagol School of Neuroscience de l’Université de Tel Aviv.

C’est une bonne nouvelle pour les patients atteints du syndrome de Dravet, l’une des formes les plus dangereuses d’épilepsie chez l’enfant, pour lesquels il n’existe actuellement aucun traitement efficace.

Selon une nouvelle étude publiée le 29 avril dans Neuron, des chercheurs de l’Université de Tel Aviv ont découvert une pièce d’un puzzle qui a échappé aux scientifiques pendant 100 ans d’étude de l’homéostasie: quel est le mécanisme qui maintient les points de consigne d’activité dans les circuits neuronaux?

Il est bien connu que le cerveau fonctionne dans une plage d’activités étroite entre status epilepticus et coma, mais on ignore comment les circuits neuronaux maintiennent une activité stable dans un environnement en constante évolution.

«Le concept d’homéostasie a une longue histoire en physiologie, à partir des travaux de Claude Bernard au milieu du 19ème siècle sur la stabilité du milieu intérieur. Au milieu du XXe siècle, James Hardy a proposé un modèle dans lequel les mécanismes homéostatiques maintiennent des variables physiologiques avec une plage acceptable autour d’une valeur de «point de consigne». Cependant, la recherche sur l’homéostasie neuronale a débuté il y a seulement 25 ans et nous ne comprenons toujours pas comment cela fonctionne », explique le professeur Slutsky.

«Ce que nous avons trouvé, c’est un mécanisme homéostatique qui agit comme une sorte de thermostat des circuits neuronaux, garantissant le retour à un point de consigne après chaque événement augmentant ou diminuant l’activité cérébrale.

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« Nos résultats pourraient servir de base au développement de médicaments pour toute une gamme de maladies neurologiques et neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, qui, comme l’épilepsie, sont caractérisées par une instabilité de l’activité cérébrale. »

Les recherches pour l’étude ont été menées par Boaz Styr et Daniel Zarhin, étudiants de TAU au doctorat de l’équipe du professeur Slutsky et par le doctorant Nir Gonen, sous la supervision conjointe du professeur Slutsky et du professeur Eytan Ruppin des National Institutes of Health. La professeure Slutsky et son équipe ont également collaboré avec les laboratoires de la professeure Tamar Geiger de la faculté de médecine SAU de TAU, du Dr Moran Rubinstein de la Faculté de médecine SAU de TAU et de la professeure Dori Derdikman de l’Institut de technologie Technion-Israël.

Antonella Ruggiero, Refaela Atsmon, Neta Gazit, Gabriella Braun, Samuel Frère, Irena Vertkin, Ilana Shapira, Leore Heim et Maxim Katsenelson, tous chercheurs du laboratoire du professeur Slutsky, ont également participé à l’étude.

L’épilepsie se caractérise par des modifications significatives de l’activité métabolique du cerveau. Pour caractériser ces changements métaboliques, Gonen a branché les informations génétiques des patients épileptiques glanés à partir de bases de données publiées dans un modèle métabolique informatisé développé par le professeur Ruppin afin d’identifier les gènes qui transforment le métabolisme de la maladie épileptique en un état sain.

«La principale prédiction de la modélisation métabolique était le gène de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), localisé dans la mitochondrie, qui constitue la source d’énergie de la cellule», explique le professeur Slutsky. « Nos données suggèrent que l’inhibition de la DHODH par le médicament Teriflunomide, approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques en raison de ses actions immunosuppressives dans le sang, a entraîné une inhibition stable de l’activité neuronale, sans altérer les mécanismes compensatoires des perturbations dépendant de l’activité. »

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L’analyse informatique indique que DHODH joue un rôle majeur dans la condition métabolique créée par le régime cétogène – un régime pauvre en glucides et en lipides et riche en protéines, qui a permis de réduire l’incidence des crises d’épilepsie.

Dans une série d’expériences sur des cellules cérébrales saines in vitro, Styr a découvert que le tériflunomide inhibait de manière significative l’activité neuronale, quels que soient ses effets immunosuppresseurs. Il a ensuite découvert un phénomène intéressant: si vous laissez le médicament dans les réseaux de neurones pendant plusieurs jours, l’inhibition devient permanente, sans aucun signe de compensation attendue.

«Cela pourrait être dû à une altération des mécanismes de compensation ou à une modification de la valeur de consigne elle-même», explique le professeur Slutsky.

Pour tester cette hypothèse, Styr a examiné la réponse des neurones aux perturbations qui augmentent ou diminuent l’activité neuronale en présence de tériflunomide. Il a découvert que les mécanismes homéostatiques sont toujours actifs avec l’inhibition de la DHODH, tout en étant réglés sur un nouveau point de consigne plus bas. «Ces résultats montrent que DHODH est un véritable régulateur du point de consigne de l’activité», explique le professeur Slutsky.

Zarhin a étudié l’effet du tériflunomide sur deux modèles d’épilepsie chez des souris: un modèle aigu provoquant des crises d’épilepsie immédiate et un modèle génétique chronique du syndrome de Dravet entraînant une épilepsie sévère chez les enfants. Comme le tériflunomide par voie orale pénètre mal dans le cerveau, Zarhin a examiné la possibilité de l’injecter directement dans le cerveau des souris.

Les conclusions étaient très encourageantes: les deux modèles ont montré un retour à une activité cérébrale normale, ainsi qu’une diminution spectaculaire de la gravité des crises d’épilepsie. En particulier, le médicament a sauvé une surcharge de calcium dans les mitochondries, caractéristique de l’épilepsie et de nombreuses maladies neurodégénératives. La modification du tériflunomide et la mise au point de nouveaux inhibiteurs de la DHODH offrant une meilleure perméabilité de la barrière hémato-encéphalique sont urgentes pour les patients atteints d’épilepsie résistante aux médicaments.

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«Nous avons découvert un nouveau mécanisme mitochondrial responsable de la régulation de l’activité cérébrale dans l’hippocampe, qui pourrait servir de base au développement de nouveaux médicaments antiépileptiques en abaissant les points de réglage dérégulés», conclut le professeur Slutsky.

«Les médicaments basés sur ce nouveau principe pourraient donner de l’espoir à 30 à 40% des patients atteints d’épilepsie qui ne répondent pas aux traitements existants, y compris les enfants atteints du syndrome de Dravet, dont environ 20% décèdent de la maladie. Nous examinons actuellement s’il existe une défaillance de la régulation du point de consigne d’activité dans la maladie d’Alzheimer. Si tel est le cas, cela pourrait constituer un nouveau moyen conceptuel de traiter les troubles de la mémoire. »

Source rakbeisrael.buzz

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